Muchos microbios se adhieren a superficies y producen una matriz compleja de polímeros que rodea a sus células, formando un biofilm. En los biofilms, los microbios están mucho mejor protegidos contra ambientes hostiles, lo que dificulta la acción de la mayoría de los antibióticos. Existe una demanda apremiante de nuevas estrategias terapéuticas contra las infecciones por biofilm, que representan un grave problema de salud en superficies mucosas y dispositivos médicos. De los hongos, se han caracterizado un gran número de metabolitos secundarios con actividad antimicrobiana. Esta revisión discute compuestos naturales de hongos que son efectivos contra biofilms fúngicos y bacterianos. Algunas moléculas son capaces de bloquear el proceso de comunicación celular esencial para la formación del biofilm (conocido como percepción de quórum), otras pueden penetrar y matar células dentro de la estructura. Se han identificado varios objetivos, que van desde la inhibición de receptores de percepción de quórum y factores de virulencia, hasta enzimas sintetizadoras de pared celular. Solo un grupo de estos metabolitos fúngicos se ha optimizado y ha llegado al mercado, pero más estudios preclínicos están en curso para ampliar el arsenal de lucha contra biofilms. La amplia diversidad de compuestos bioactivos de hongos, sus actividades contra varios patógenos y el rasgo multiobjetivo de algunas moléculas son aspectos prometedores de los metabolitos secundarios fúngicos. Futuras investigaciones de compuestos para el control de biofilms contribuirán a varias nuevas aplicaciones clínicas.