Los yaks son nativos de entornos de gran altitud y exhiben adaptaciones fisiológicas extraordinarias a la hipoxia. Investigar sus respuestas en condiciones hipóxicas podría proporcionar información sobre los mecanismos moleculares que subyacen a su tolerancia a la hipoxia. En este estudio, exploramos sistemáticamente cómo diferentes concentraciones de oxígeno afectan la proliferación y el metabolismo de los fibroblastos cardíacos de yak. Nuestros resultados revelaron que la hipoxia induce un arresto del ciclo celular y remodela el metabolismo energético al aumentar la glucólisis y reducir la producción de ATP mitocondrial. El análisis transcriptómico identificó genes clave sensibles a la hipoxia involucrados en el metabolismo que apoyan la proliferación celular y la producción de energía, la señalización del factor inducible por hipoxia 1 (HIF-1) y la regulación mitocondrial. El análisis de la red de interacción de proteínas destacó además varios genes centrales, como la proteína tumoral p53 (TP53) y la quinasa similar a polo 1 (PLK1), que pueden coordinar la respuesta hipóxica. Estos hallazgos sugieren que la reprogramación metabólica y los genes reguladores centrales juegan roles críticos en la adaptación celular de los yaks a entornos hipóxicos.