El carcinoma hepatocelular (CHC) tiene un mal pronóstico, lo que requiere mejores herramientas de predicción de riesgo. Mientras que el metabolismo de nucleótidos alimenta el crecimiento tumoral y la evasión inmunitaria, y el microambiente inmunológico dicta la respuesta a la terapia, los modelos pronósticos existentes suelen centrarse en un solo aspecto. Este estudio desarrolló una firma pronóstica integrada que combina el metabolismo de nucleótidos y genes relacionados con la inmunidad (NMIRGs) utilizando datos de TCGA-LIHC. Identificamos dos subtipos de CHC (C1: mal pronóstico, alta infiltración inmunitaria; C2: mejor pronóstico) basados en perfiles de NMIRG. Se construyó y validó una firma de NMIRG de nueve genes (alto riesgo: HSP90AA1, HDAC1, RAC3, STC1, MAPT, BTC, CHGA y GAL; bajo riesgo: GHR) en conjuntos de datos GEO independientes. La puntuación de riesgo fue un factor pronóstico independiente, correlacionándose con etapas avanzadas, expresión específica de puntos de control inmunitarios, infiltración alterada de células inmunitarias (por ejemplo, aumento de células T, disminución de neutrófilos en alto riesgo), mayor carga mutacional tumoral (TMB) e inestabilidad de microsatélites (MSI). El modelo mostró potencial para predecir diferencias en la respuesta a la inmunoterapia. Crucialmente, superó a los modelos existentes de características únicas en la predicción de supervivencia (mayor índice C). Validada en múltiples conjuntos de datos y complementada con evidencia experimental, esta firma de NMIRG proporciona una herramienta superior para la estratificación de riesgo en CHC y la evaluación del microambiente inmunológico, ofreciendo perspectivas para la gestión personalizada y el descubrimiento de biomarcadores.