El estrés oxidativo resultante de especies reactivas de oxígeno y otros metabolitos tóxicos está involucrado en enfermedades humanas y juega un papel importante en el envejecimiento. En , SKN-1 es necesario para la protección contra el estrés oxidativo y el envejecimiento. A medida que la señalización de la quinasa de proteínas activadas por mitógenos p38 se activa en respuesta al estrés oxidativo, SKN-1 se acumula en los núcleos intestinales e induce genes de detoxificación de fase II. Sin embargo, NSY-1, una conocida quinasa de proteínas activadas por mitógenos (MAPKKK) de , actúa como un regulador parcial de la vía de señalización del estrés oxidativo inducida por SKN-1, lo que sugiere que el regulador para la activación óptima de SKN-1 sigue siendo desconocido. Aquí, informamos sobre una MAPKKK, MEKK-3, como un nuevo regulador necesario para la activación completa de la resistencia mediada por SKN-1 contra el estrés oxidativo y el envejecimiento. En un cribado basado en interferencia de ARN, encontramos que la reducción simultánea de y disminuyó significativamente la resistencia al estrés oxidativo y la supervivencia de los gusanos transgénicos SKN-1. MEKK-3 se indujo en respuesta al estrés oxidativo. El análisis mecanicista reveló que la reducción doble de y suprimió completamente la localización nuclear de SKN-1. Estos resultados se reprodujeron en gusanos mutantes en los que SKN-1 está localmente constituido en los núcleos intestinales. Además, y fueron necesarios para la inducción óptima de genes objetivo de SKN-1 como y . Estos datos indican que MEKK-3 juega un papel esencial en la vía de señalización dependiente de SKN-1 involucrada en la resistencia al estrés oxidativo y la longevidad al cooperar con NSY-1.