(1) Antecedentes: Este estudio tuvo como objetivo mejorar las propiedades biológicas de los cementos de silicato de calcio hidráulico (HCSCs) mediante la incorporación de componentes orgánicos e inorgánicos, específicamente polipéptidos similares a la elastina (ELPs) y vidrio bioactivo (BAG). Nos centramos en los efectos de estos compuestos sobre la viabilidad, migración y diferenciación osteogénica de fibroblastos del ligamento periodontal humano (hPDLFs). (2) Métodos: Proroot MTA se suplementó con 1-5% en peso de BAG 63S y 10% en peso de ELP. Los grupos experimentales contenían varias combinaciones de HCSCs con ELP y BAG. La viabilidad celular se evaluó utilizando un ensayo MTT, la migración celular se evaluó mediante ensayos de curación de heridas y transwell, y la actividad osteogénica se determinó a través de la tinción con Alizarina Roja S y un análisis de expresión génica de marcadores osteogénicos. (3) Resultados: La combinación de ELP y BAG mejoró significativamente la viabilidad de los hPDLFs con una concentración óptima de BAG del 1-4%. Los ensayos de migración celular demostraron tasas de migración más rápidas en grupos con incorporación de 2-4% de BAG y ELP. La actividad osteogénica fue la más alta con la incorporación de 2-3% de BAG con ELP, como lo evidencian la intensa tinción con Alizarina Roja S y la regulación al alza de los marcadores de diferenciación osteogénica. (4) Conclusiones: La incorporación de ELP (orgánico) y BAG (inorgánico) en HCSC mejora significativamente la viabilidad, migración y diferenciación osteogénica de hPDLFs. Estos hallazgos sugieren que el HCSC compuesto podría apoyar la curación en lesiones óseas destruidas en endodoncia.