El envejecimiento cerebral es un factor de riesgo crucial para varios trastornos neurodegenerativos y la demencia. La función cognitiva más afectada es la memoria, que empeora temprano durante el envejecimiento. Se sabe que la inflamación y el estrés oxidativo desempeñan un papel en la patogénesis de los deterioros cognitivos, y existe un vínculo entre el envejecimiento/la fragilidad y la inmunosenescencia. Basándose en propiedades anti-envejecimiento, los hongos medicinales representan una fuente para desarrollar medicamentos y alimentos funcionales. En particular, (He) muestra varias acciones que van desde el impulso del sistema inmunológico hasta la lucha contra la senescencia, debido a sus ingredientes activos/metabolitos. Entre estos, la Ergotionina (ERGO) es conocida como la vitamina de la longevidad. Actualmente, demostramos la eficacia de un extracto de primordio de He rico en ERGO (He2) en la prevención del deterioro cognitivo en un modelo murino de envejecimiento. Nos centramos en el deterioro de la memoria de reconocimiento durante el envejecimiento, monitoreado a través de pruebas de comportamiento espontáneo que evalúan tanto los componentes de la memoria como el índice de fragilidad. Se reveló una disminución significativa paralela en marcadores clave de inflamación y estrés oxidativo, es decir, IL6, TGFbeta1, GFAP, Nrf2, SOD1, COX2, NOS2, en el hipocampo mediante inmunohistoquímica, acompañada de un aumento de NMDAR1 y mGluR2, involucrados de manera crucial en la neurotransmisión glutamatérgica. En resumen, revelamos un efecto selectivo, preventivo y neuroprotector de He2 en el hipocampo envejecido, tanto en la memoria de reconocimiento como en la expresión de inflamación/estrés oxidativo/receptores de glutamato.