El gen es el gen más común responsable de la pérdida auditiva (HL) en todo el mundo, y las variantes de cambio de sentido son el tipo más abundante. Las variantes de cambio de sentido patogénicas causan HL no sindrómica (recesiva y dominante autosómica) y HL sindrómica combinada con enfermedades de la piel. Sin embargo, se desconoce el mecanismo por el cual estas diferentes variantes de cambio de sentido causan los diferentes fenotipos. Más de 2/3 de las variantes de cambio de sentido aún no han sido estudiadas funcionalmente y actualmente se clasifican como variantes de significado incierto (VUS). Basándonos en estas variantes de cambio de sentido determinadas funcionalmente, revisamos los fenotipos clínicos e investigamos los mecanismos moleculares que afectaron las funciones de hemicanales y uniones gap, incluyendo la biosíntesis de conexinas, el tráfico, la oligomerización en conexones, la permeabilidad y las interacciones entre otras conexinas coexpresadas. Predecimos que todas las posibles variantes de cambio de sentido serán descritas en el futuro mediante tecnología de escaneo mutacional profundo y optimizando modelos computacionales. Por lo tanto, los mecanismos por los cuales diferentes variantes de cambio de sentido causan diferentes fenotipos serán completamente elucidado.