Antecedentes: La inyección de células madre mesenquimatosas óseas (BMSC) para el tratamiento de la osteoartritis (OA) no logra abordar el microambiente extracelular interrumpido, lo que limita la diferenciación y funciones paracrinas de las BMSC y resulta en resultados terapéuticos subóptimos. Los proteoglicanos (PG) promueven la diferenciación celular, la reparación tisular y la remodelación del microambiente. Este estudio investigó el potencial de combinar PG con BMSC para aumentar la eficacia del tratamiento de la OA. Métodos: Evaluamos los efectos de PG en las funciones de las BMSC y los condrocitos añadiendo varias concentraciones de PG al medio de cultivo. Además, se utilizó un sistema Transwell para evaluar el impacto de PG en la comunicación entre las BMSC y los condrocitos. Los resultados del experimento in vitro fueron verificados mediante tinción de tejidos e inmunohistoquímica después del tratamiento de ratas modelo de OA. Resultados: Nuestros hallazgos indican que PG induce efectivamente la expresión de Col II en las BMSC y mejora la secreción paracrina de TGF-beta1, activando así la vía de señalización de TGF-beta en los condrocitos e incrementando la expresión del gen PRG4. En comparación con los otros grupos, el grupo de tratamiento BMSC/PG presentó una superficie articular más suave y una matriz extracelular más robusta que los otros grupos in vivo, con una expresión y distribución significativamente aumentadas de Smad2/3 y PRG4. Conclusiones: PG potencia la diferenciación de las BMSC en condrocitos y estimula la secreción paracrina de TGF-beta1. Los proteoglicanos no solo promueven la diferenciación de condrocitos y la señalización paracrina de TGF-beta1 en las BMSC, sino que también aumentan la sensibilidad de los condrocitos a TGF-beta1 secretado por las BMSC, lo que lleva a la expresión de PRG4 a través de la vía TGFR/Smad2/3. Los proteoglicanos pueden mejorar el efecto terapéutico del tratamiento con BMSC en la OA y tienen el potencial de retrasar la degeneración del cartílago de la OA.