Los moluscos, como los bivalvos, enfrentan amenazas crecientes, como enfermedades, en la acuicultura. Los exosomas, derivados ampliamente de células vivas que transportan diversas moléculas bioactivas, afectan la respuesta inmune. Para superar estos desafíos, los bivalvos utilizan miARN exosomales como reguladores críticos de las respuestas inmunitarias. Este estudio investiga el papel de los miARN exosomales en la modulación de las respuestas inmunitarias y metabólicas tras la estimulación con lipopolisacáridos (LPS). Se aislaron exosomas (75-150 nm) de la hemolinfa y se caracterizaron. La secuenciación de alto rendimiento identificó 30 miARNs expresados diferencialmente (DEMs) y 1349 genes expresados diferencialmente (DEGs) en ostras tratadas con LPS, con un enriquecimiento significativo en vías de TNF, TLR/NF-B y metabólicas. Este estudio reveló la regulación mediada por miARN exosomales de genes inmunitarios (IBalpha, TRAF6, IRAK1 y BIRC2/3) y enzimas metabólicas (PCK y CYP2J), demostrando su papel en la apoptosis, la inflamación y la reprogramación metabólica. El análisis de redes destacó las interacciones miARN-mARN, incluyendo miR-7/IBalpha (vía TNF) y miR-34_5/IRAK1 (vía TLR). Además, se encontró que los miARN exosomales (miR-92_2 y novel_mir5) regulan el estrés oxidativo (SOD1) y la gluconeogénesis (PCK), vinculando la defensa inmune con la adaptación metabólica. Estos hallazgos proporcionan nuevas perspectivas sobre la regulación inmune mediada por miARN exosomales en bivalvos, revelando mecanismos conservados con posibles implicaciones para la salud y el manejo de enfermedades de los moluscos.