La diarrea post-destete inducida por enterotoxigénicos (ETEC) afecta gravemente la salud de los lechones destetados y causa pérdidas económicas considerables en la industria porcina. Los antibióticos se empleaban extensamente para tratar esta diarrea; sin embargo, han generado preocupaciones sobre los residuos de medicamentos y la resistencia antimicrobiana, lo que hace que el desarrollo de alternativas seguras sea una necesidad urgente. La lisozima del estómago de yak (YSL) presenta ventajas únicas, incluyendo resistencia a la pepsina, tripsina, tolerancia a altas temperaturas y estabilidad ácida, características que le permiten mantener la actividad biológica en el tracto gastrointestinal de los lechones. En este estudio, primero inducimos diarrea en lechones destetados a través del desafío con ETEC, y luego proporcionamos al grupo de tratamiento una dieta suplementada con YSL a una concentración de 100,000 U/kg. Al final del experimento, el grupo suplementado con YSL mostró una incidencia de diarrea significativamente menor y un estado nutricional sistémico mejorado. Además, se demostró que YSL modula los perfiles de metabolitos intestinales y regula la expresión de proteínas intestinales clave, mitigando así el daño epitelial intestinal y ejerciendo un efecto terapéutico contra la diarrea inducida por ETEC.