La lipocalina-2 (LCN2) exhibe efectos pro y anti-carcinogénicos en varios cánceres, pero su papel en la progresión del glioblastoma multiforme (GBM) sigue siendo incierto. Este estudio tiene como objetivo elucidar el efecto de LCN2 en células humanas de GBM y el mecanismo subyacente a sus efectos en la progresión maligna del GBM. Observamos que la expresión de LCN2 era significativamente más baja en el GBM que en los tejidos normales y estaba asociada con una menor supervivencia de los pacientes con GBM. Las células de GBM que sobreexpresaban LCN2 mostraron una reducción significativa en las capacidades de proliferación y migración/invasión. El análisis de un array de anticuerpos de proteasas humanas mostró que la expresión de la proteína y el ARNm de la catepsina D (CTSD) era más baja en las células de GBM que sobreexpresaban LCN2 que en los controles. Se observó una mayor expresión de CTSD en los tumores de GBM que en los tejidos normales, y una mayor expresión de CTSD estaba asociada con una menor supervivencia general y libre de enfermedad. Las células de GBM que sobreexpresaban LCN2 exhibieron un aumento en la fosforilación de ERK. El tratamiento de estas células con un inhibidor de MEK (U0126) restauró la expresión de CTSD, la migración celular y la invasividad celular. En conclusión, LCN2 podría estar sirviendo como un marcador pronóstico y un objetivo prometedor anti-proliferativo y anti-metastásico para el tratamiento del GBM.