TSPO está involucrado en la toxicidad celular inducida por el humo de cigarrillo (CS), que puede resultar en enfermedades orales y pulmonares y cáncer de pulmón. Las células de cáncer de pulmón H1299 fueron expuestas directamente al CS. Las células H1299 fueron pretratadas con nuestros ligandos TSPO MGV-1 y 2-Cl-MGV-1 (Ki = 825 nM para ambos) a una concentración de 25 uM 24 horas antes de la exposición al CS. Se midieron la muerte celular y los marcadores apoptóticos, además de los niveles de expresión de TSPO, la actividad de la ATP sintasa, la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), la despolarización del potencial de membrana mitocondrial (m), los niveles de cAMP y LDH. El pretratamiento con MGV-1 y 2-Cl-MGV-1 (25 uM), 24 horas antes de la exposición al CS, atenuó de manera diferencial el daño celular inducido por el CS, así como la muerte celular en las células de cáncer de pulmón H1299. Estos efectos protectores incluyeron la prevención de la reversión de la ATP sintasa, la generación de ROS, la despolarización de la membrana mitocondrial y el aumento en LDH. La eficacia preventiva de 2-Cl-MGV-1 fue superior a la lograda por MGV-1. Ambos ligandos no previnieron el aumento en cAMP. Estos hallazgos pueden indicar un leve efecto protector de estos ligandos TSPO en la patología celular pulmonar y de queratinocitos relacionada con el CS.