La lesión de la médula espinal (LME) inicia eventos celulares y moleculares perjudiciales que conducen a la neuroinflamación aguda y retrasada. Comprender el papel de la respuesta inflamatoria en la LME requiere una visión de la síntesis temporal y celular de los mediadores inflamatorios. Sujetamos ratones C57BL/6J a LME e investigamos las reacciones inflamatorias. Examinamos la activación, reclutamiento y polarización de microglía y células inmunitarias infiltrantes, centrándonos específicamente en el factor de necrosis tumoral (TNF) y sus receptores TNFR1 y TNFR2. En la fase aguda, la expresión de TNF aumentó en células gliales y células similares a neuronas, seguida por células inmunitarias infiltrantes. Los niveles de TNFR1 y TNFR2 aumentaron en la fase retrasada y se encontraron preferentemente en neuronas y células gliales, respectivamente. La fase aguda estuvo dominada por la infiltración de granulocitos y macrófagos. La expresión de microglía/macrófagos aumentó de 1 a 7 días después de la LME, seguida por un aumento en , , y , que se mantuvo elevado durante todo el estudio. A los 21 y 28 días después de la LME, el núcleo de la lesión estaba poblado por microglía/macrófagos galectina-3, CD68 y CD11b, rodeados por una cicatriz glial compuesta de astrocitos GFAP. Los hallazgos fueron verificados en tejido postmortem de individuos con LME. Nuestros hallazgos apoyan el consenso de que las futuras inmunoterapias neuroprotectoras deberían tener como objetivo neutralizar selectivamente la señalización inmune perjudicial mientras se sostienen los procesos pro-regenerativos.