La respuesta a proteínas desplegadas es el mecanismo por el cual las células controlan la homeostasis de proteínas del retículo endoplásmico (RE). En condiciones normales, la UPR no se activa; sin embargo, bajo ciertos estrés, como la hipoxia o la glicosilación alterada, la UPR puede activarse debido a una acumulación de proteínas desplegadas. La activación de la UPR implica tres vías de señalización, IRE1, PERK y ATF6, que desempeñan roles vitales en el retorno de la homeostasis de proteínas a niveles observados en células no estresadas. IRE1 es la mejor estudiada de las tres vías, ya que es la única vía presente en . Esta vía implica el empalme independiente del spliceosoma de o en células de levadura y mamíferos, respectivamente. PERK limita la síntesis de proteínas, reduciendo así el número de nuevas proteínas que requieren plegamiento. ATF6 se transloca y se corta proteolíticamente, liberando un fragmento del dominio NH que se transporta al núcleo y que afecta la expresión génica. Si la UPR no tiene éxito en reducir la carga de proteínas desplegadas en el RE y las señales de la UPR permanecen activadas, esto puede llevar a la muerte celular programada.