La interferencia de ARN (ARNi) es una herramienta poderosa para tratar enfermedades y dilucidar la función del gen objetivo. Sin embargo, antes de la implementación clínica, se deben abordar desafíos como la entrega segura, eficiente y dirigida de siARN. Aquí, informamos sobre polímeros nanoestructurados de nanogel catiónico (NSPs) preparados por polimerización radical por transferencia de átomo (ATRP) para la entrega de siARN en modelos mamíferos. Los resultados de los estudios de protección de siARN sugirieron que los NSPs de nanogel reducen la degradación enzimática de siARN dentro de los polipéptidos. Además, la metilación de siARN puede mejorar la resistencia a las nucleasas sin comprometer la potencia de la reducción génica. Los tratamientos de ARNi mediados por NSP contra la actividad enzimática de GAPDH redujeron significativamente en modelos de cultivo de células mamíferas suplementados con un 10% de suero. Además, la entrega de siARN mediada por NSP de nanogel inhibió significativamente la expresión de GFP en un modelo de ratón. La reducción de GFP dependía de la secuencia de siARN y fue facilitada por los portadores de NSP de nanogel. La continuación de las pruebas de las composiciones NSP/siARN en modelos de enfermedad puede producir importantes nuevas opciones terapéuticas para la atención de los pacientes.