Los mecanismos moleculares subyacentes a la patogénesis de la nefritis lúpica (LN) no se comprenden completamente. El sulfuro de hidrógeno (H2S) está involucrado en muchos procesos patológicos y fisiológicos. Buscamos investigar los roles de H2S en la patogénesis de LN. La expresión de la cistationina liasa (CSE) y la cistationina sintetasa (CBS) se redujo en los tejidos renales de pacientes con LN y sus niveles estaban asociados con el pronóstico de LN utilizando la base de datos Nephroseq. La reducción de la expresión de proteínas CSE y CBS en los tejidos renales de pacientes con LN y ratones MRL/lpr fue confirmada por inmunohistoquímica. Los niveles de ARNm de CSE y CBS se redujeron en ratones lupus inducidos por MRL/lpr y por R848. Dado que H2S ejerce un papel antiinflamatorio en parte regulando factores de transcripción inflamatorios (TFs), analizamos los TFs centrales utilizando un enfoque bioinformático. Se mostró que STAT1, RELA y las vías de señalización relacionadas con células T estaban enriquecidas en LN. Se confirmó un aumento en la expresión de STAT1 y RELA en los tejidos renales de pacientes con LN. El tratamiento de ratones MRL/lpr y prístinos con donantes de H2S alivió los fenotipos de lupus eritematoso sistémico (LES) y el daño renal. Los donantes de H2S inhibieron el nivel de RELA y la infiltración de células T en los riñones de ratones MRL/lpr y prístinos. Nuestros datos indicaron que CSE/CBS/H2S contribuye a la patogénesis de LN. La suplementación de H2S sería una estrategia terapéutica potencial para LN.