La prevalencia del consumo de tabaco en pipa de agua (WPS) está aumentando en todo el mundo y es relativamente alta entre los jóvenes y adultos jóvenes. Se ha demostrado, tanto experimental como clínicamente, que la exposición a WPS afecta negativamente los sistemas cardiovascular y hematológico a través de la generación de estrés oxidativo e inflamación. Nuestro estudio tuvo como objetivo evaluar el impacto de la exposición a WPS en los eritrocitos, un componente principal del sistema hematológico, de ratones BALB/c. Aquí, evaluamos el efecto de la exposición a WPS solo por la nariz durante cuatro semanas consecutivas sobre la inflamación de eritrocitos, el estrés oxidativo y la eritrosis. La duración de la sesión fue de 30 min/día, 5 días/semana. Los ratones de control fueron expuestos al aire. Nuestros resultados mostraron que los niveles de proteína C-reactiva, peroxidación lipídica (LPO), superóxido dismutasa y óxido nítrico total (NO) se incrementaron significativamente en el plasma de los ratones expuestos a WPS. El número de eritrocitos y el hematocrito se redujeron significativamente en los ratones expuestos a WPS en comparación con el grupo de control. Además, hubo un aumento en la fragilidad de los eritrocitos en los ratones expuestos a WPS en comparación con aquellos expuestos al aire. Los niveles de lactato deshidrogenasa, LPO, glutatión reducido, catalasa y NO se incrementaron significativamente en los glóbulos rojos (RBCs) de los ratones expuestos a WPS. Además, los eritrocitos del grupo expuesto a WPS mostraron un aumento significativo en la actividad de ATPasa, unión de Ca y anexina V, y actividad de calpaína. En conjunto, nuestros hallazgos sugieren que la exposición a WPS elevó la inflamación y el estrés oxidativo en el plasma e indujo hemólisis in vivo. También causó alteraciones del estrés oxidativo de los RBCs y eritrosis in vitro. Nuestros datos confirman el impacto perjudicial de WPS en la fisiología de los eritrocitos.