Este estudio tiene como objetivo investigar el efecto del tripeptido IRW en el sistema renina-angiotensina local (RAS), particularmente en la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), y su asociación con las vías de señalización en la aorta de un modelo de ratón resistente a la insulina inducido por una dieta alta en grasas (HFD). Los ratones C57BL/6 fueron alimentados con HFD (45% de las calorías totales) durante seis semanas, y luego se añadió IRW a la dieta (45 mg/kg de peso corporal (BW)) durante otras ocho semanas. La expresión de ARNm de ACE2 y los niveles de proteína aumentaron (< 0.05), mientras que la abundancia de proteína del receptor de angiotensina II (AT1R) y de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) se redujo significativamente (< 0.05) en la aorta de los ratones HFD tratados con IRW. La suplementación con IRW también mejoró la abundancia del transportador de glucosa 4 (GLUT4) (< 0.05) junto con la quinasa de proteínas activada por AMP (AMPK) (< 0.05), Sirtuina 1 (SIRT1) (< 0.05) y la sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) (< 0.05). IRW downreguló los niveles de endotelina 1 (ET-1) y las quinasas de proteínas activadas por mitógenos p38 (p38 MAPK, < 0.05). Además, los niveles de AMPK y eNOS en células musculares lisas vasculares (VSMCs) se redujeron significativamente en células con reducción de ACE2 tratadas con o sin IRW (< 0.01). En conclusión, este estudio proporcionó nueva evidencia del papel regulador de IRW sobre la ACE2 aórtica contra el síndrome metabólico (MetS) en un modelo resistente a la insulina inducido por HFD.