Después de un ejercicio extenuante, el músculo esquelético experimenta un estado inflamatorio agudo que inicia el proceso de reparación. El ácido hialurónico (AH) sistémico se inyecta rutinariamente en caballos como un antiinflamatorio articular. Para obtener información sobre los efectos del AH en el músculo esquelético, se inyectaron caballos castrados de pura sangre adultos (n = 6) con un producto comercial de AH semanalmente durante 3 semanas antes de realizar una prueba de ejercicio submáximo. Se obtuvieron biopsias del músculo glúteo (MG) antes y 1 hora después del ejercicio para el análisis de expresión génica y localización de AH. Los resultados de la secuenciación de ARN demuestran diferencias en la expresión génica entre los controles no inyectados (CON; n = 6) y los caballos tratados con AH. Antes del ejercicio, los caballos tratados con AH contenían menos (< 0.05) transcritos asociados con la actividad de leucocitos y la producción de citoquinas que los CON. La realización del ejercicio resultó en la regulación al alza (< 0.05) de varios genes de citoquinas y sus intermediarios de señalización, lo que indica que el AH no suprime la respuesta inflamatoria normal al ejercicio. La abundancia de transcritos para genes marcadores de neutrófilos y macrófagos fue mayor (< 0.05) post-ejercicio y no se vio afectada por la inyección de AH. Los efectos antiinflamatorios del AH en el músculo son indirectos, ya que no se observaron diferencias (> 0.05) en la cantidad relativa de la macromolécula entre la matriz extracelular (MEC) de los CON y la de los caballos tratados con AH. Sin embargo, el ejercicio tendió (= 0.10) a causar un aumento en el tamaño de la MEC, lo que sugiere daño y remodelación muscular. Este hallazgo fue respaldado por el aumento (< 0.05) en la expresión de varios genes. En conjunto, los resultados validan el AH como un auxiliar antiinflamatorio que no interrumpe el proceso normal de reparación muscular post-ejercicio.