Aunque la implicación frontotemporal se reconoce cada vez más en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la degeneración de las redes límbicas sigue estando poco caracterizada, a pesar de la creciente evidencia de déficits amnésicos, procesamiento emocional afectado y déficits en la cognición social. Se llevó a cabo un estudio de neuroimagen prospectivo con 204 individuos con ELA y 111 controles sanos. Los pacientes fueron estratificados según el estado de expansión de hexanucleótidos. Se implementó un enfoque de segmentación basado en aprendizaje profundo para segmentar el núcleo accumbens, el hipotálamo, el fórnix, el cuerpo mamilar, el cerebro basal y los núcleos septales. También se evaluaron sistemáticamente los componentes corticales, subcorticales y de materia blanca del circuito de Papez. Los portadores de expansión de repetición de hexanucleótidos mostraron atrofia bilateral de la amígdala, el hipotálamo y el núcleo accumbens, y los pacientes negativos para C9orf72 mostraron reducciones bilaterales del volumen del cerebro basal en comparación con los controles. Ambos grupos de pacientes mostraron atrofia del cingulado anterior rostral izquierdo, adelgazamiento de la corteza entorrinal izquierda y alteraciones del cingulum y el fórnix, independientemente del genotipo. La degeneración del fórnix, el cingulum, el cingulado posterior, el núcleo accumbens, la amígdala y el hipotálamo fue más marcada en los pacientes con ELA positivos para hexanucleótidos. Nuestros resultados destacaron que la degeneración subcortical mesial temporal y parasagital no es exclusiva de los portadores. Nuestros hallazgos radiológicos fueron consistentes con observaciones neuropsicológicas y destacaron la importancia de pruebas neuropsicológicas exhaustivas en la ELA, independientemente del genotipo subyacente.