La ferroptosis es una nueva forma de muerte celular dependiente del hierro caracterizada por la peroxidación lipídica. Aunque la importancia y la relevancia de la ferroptosis en enfermedades están ganando reconocimiento, aún se desconoce mucho sobre su interacción con otros procesos biológicos y vías. Recientemente, varios estudios han identificado una interacción intrincada y complicada entre la ferroptosis, la radiación ionizante (IR), ATM (ataxia-telangiectasia mutada)/ATR (ATM y Rad3-relacionado) y el supresor tumoral p53, lo que significa la participación de la respuesta al daño del ADN (DDR) en la muerte celular relacionada con el hierro. La DDR es una respuesta evolutivamente conservada desencadenada por diversos daños en el ADN para atenuar la proliferación, permitir reparaciones del ADN y eliminar células con ADN dañado para mantener la integridad del genoma. La deficiencia en una DDR adecuada en muchos trastornos genéticos o tumores también resalta la importancia de esta vía. En esta revisión, nos centraremos en la comunicación biológica entre la DDR y la ferroptosis, que se media principalmente a través de mecanismos no canónicos. Para aplicaciones clínicas, también discutimos el potencial de combinar la radiación ionizante y los inductores de ferroptosis para efectos sinérgicos. Por último, varios inhibidores de ATM/ATR en desarrollo clínico pueden proteger la ferroptosis y tratar muchas enfermedades relacionadas con la ferroptosis para prevenir la muerte celular, retrasar la progresión de la enfermedad y mejorar los resultados clínicos.