Desde el comienzo de la pandemia de coronavirus 19 (COVID-19) a finales de 2019, el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha estado evolucionando a través de la adquisición de mutaciones genómicas, lo que ha llevado a la aparición de múltiples variantes de preocupación (VOCs) y variantes de interés (VOIs). Actualmente, se han identificado cuatro VOCs (Alpha, Beta, Delta y Gamma) y siete VOIs (Epsilon, Zeta, Eta, Theta, Iota, Kappa y Lambda) de SARS-CoV-2 en circulación mundial. Aquí, investigamos las interacciones del dominio de unión al receptor (RBD) de cinco variantes de SARS-CoV-2 con el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (hACE2) en células huésped, para determinar la extensión de la divergencia molecular y el impacto de la mutación, utilizando enfoques de acoplamiento y simulación de dinámica de proteínas. Junto con el SARS-CoV-2 tipo salvaje (WT), este estudio incluyó las variantes brasileña (BR/linaje P.1/Gamma), india (IN/linaje B.1.617/Delta), sudafricana (SA/linaje B.1.351/Beta), del Reino Unido (UK/linaje B.1.1.7/Alpha) y de los Estados Unidos (US/linaje B.1.429/Epsilon). Los estudios de acoplamiento de proteínas y simulación de dinámica revelaron que estas mutaciones puntuales afectaron considerablemente el comportamiento estructural de la proteína espiga (S) en comparación con el WT, lo que también afectó la unión del RBD con hACE2 en los sitios respectivos. Se requieren estudios experimentales adicionales para determinar si estos efectos tienen influencia en la unión del fármaco a la proteína S y su posible efecto terapéutico.