La integridad genómica se mantiene mediante la reparación del ADN y la respuesta al daño del ADN (DDR). Los defectos en ciertos genes de reparación del ADN dan lugar a muchas enfermedades neurodegenerativas progresivas raras (NDD), como la ataxia ocular motora, la enfermedad de Huntington (HD) y las ataxias espinocerebelosas (SCA). También se propone que la desregulación o disfunción de la DDR contribuye a NDD más comunes, como la enfermedad de Parkinson (PD), la enfermedad de Alzheimer (AD) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Aquí, presentamos mecanismos que vinculan la DDR con la neurodegeneración en NDD raras causadas por defectos en la DDR y discutimos la relevancia para enfermedades neurodegenerativas más comunes relacionadas con la edad. Además, destacamos la reciente comprensión de la interacción entre la DDR y otros procesos celulares que se sabe que están alterados durante las NDD. Comparamos las fortalezas y limitaciones de los sistemas de modelos establecidos para modelar NDD humanas, que van desde modelos de ratón hasta modelos avanzados basados en células madre en 3D.