La naturaleza invasiva del glioblastoma es problemática en un enfoque de cirugía radical y puede ser responsable de la recurrencia tumoral. Para crear nuevas estrategias terapéuticas, es imperativo tener una mejor comprensión de los mecanismos detrás del crecimiento e invasión tumoral. La continua interacción entre las células madre de glioma (GSCs) y el microambiente tumoral (TME) contribuye a la progresión de la enfermedad, lo que dificulta y desafía la investigación en este campo. El objetivo principal de la revisión fue evaluar los diferentes mecanismos posibles que podrían explicar la resistencia al tratamiento promovida por el TME y las GSCs en el glioblastoma, incluyendo el papel de los macrófagos M2, micro ARN (miARN) y ARN largos no codificantes (lncARN) de exosomas del TME. Se realizó una revisión sistemática de la literatura sobre el papel del TME en el desarrollo y promoción de la radioresistencia y quimiorresistencia del GBM de acuerdo con las directrices PRISMA-P (Elementos de Informe Preferidos para Revisiones Sistemáticas y Protocolos de Meta-Análisis). También se realizó una búsqueda dedicada en la literatura sobre los agentes inmunoterapéuticos contra el TME inmunológico. Identificamos 367 artículos utilizando las palabras clave reportadas. El análisis cualitativo final se llevó a cabo en 25 estudios. Una creciente cantidad de evidencia en la literatura actual apoya el papel de los macrófagos M2 y los ARN no codificantes en la promoción de los mecanismos de quimio y radioresistencia. Una mejor comprensión de cómo las células de GBM interactúan con el TME es un paso esencial para comprender los mecanismos que dan lugar a la resistencia al tratamiento estándar, lo que puede ayudar a allanar el camino para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para los pacientes con GBM.