P5 es una de las proteínas de la familia de isomerasa de disulfuro de proteínas (PDIs) involucradas en el control de calidad de proteínas del retículo endoplásmico (RE) que asiste en el plegamiento oxidativo, inhibe la agregación de proteínas y regula la respuesta a proteínas no plegadas. Se informa que P5 interactúa con otras PDIs a través de enlaces disulfuro intermoleculares en células cultivadas, pero sigue sin estar claro si la formación de complejos entre P5 y otras PDIs está involucrada en la regulación de funciones enzimáticas y de chaperonas. En este trabajo, establecimos el método de far-western blot para detectar interacciones no covalentes entre P5 y otras PDIs y encontramos que PDI y ERp72 son proteínas asociadas de P5. La actividad enzimática del plegamiento oxidativo mediado por P5 se regula al alza por PDI, mientras que la actividad de chaperona de P5 es estimulada por ERp72. Estos hallazgos arrojan luz sobre el mecanismo por el cual las formaciones de complejos entre PDIs impulsan sinérgicamente el aceleramiento del plegamiento de proteínas y previenen la agregación. Este conocimiento tiene implicaciones para entender la patología relacionada con el mal plegamiento.