El carcinoma hepatocelular (CHC) impone una carga significativa en la salud pública global. La exposición a aflatoxinas, potentes micotoxinas producidas por hongos Aspergillus que contaminan alimentos básicos, y la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) son factores etiológicos principales, especialmente donde coexisten. Esta revisión examina el papel crítico de la vía del supresor tumoral p53 como un objetivo principal y punto de convergencia para las acciones carcinogénicas de las aflatoxinas y el VHB. La aflatoxina B (AFB), un carcinógeno del Grupo 1, ejerce una genotoxicidad significativa, induciendo característicamente una mutación específica en el hotspot (R249S) en el gen TP53 a través de la formación de aductos de ADN, comprometiendo así las funciones críticas de supresión tumoral de p53. Esta mutación R249S se considera una huella molecular de la exposición a aflatoxinas. Al mismo tiempo, la proteína X del VHB (HBx) inactiva funcionalmente el p53 tipo salvaje a través de la unión directa y promoviendo su degradación. La interrupción sinérgica de la vía p53, impulsada por la mutación inducida por AFB y amplificada por la inhibición funcional mediada por el VHB, aumenta significativamente el riesgo de desarrollo de CHC. Esta revisión aborda cómo la exposición a aflatoxinas altera aspectos clave de p53 y cómo este daño interactúa con la supresión de p53 mediada por el VHB, proporcionando información crucial sobre la hepatocarcinogénesis. El conocimiento sintetizado aquí subraya la importancia de mitigar la exposición a aflatoxinas junto con el control del VHB para estrategias efectivas de prevención y tratamiento del CHC.