El conocimiento actual sobre las diferencias dependientes del sexo en la biología del tejido adiposo sigue en su infancia y está motivado en parte por el deseo de entender por qué la menopausia está vinculada a un mayor riesgo de enfermedades metabólicas. Sin embargo, el desarrollo y la caracterización de modelos de roedores genéticamente modificados dirigidos están arrojando nueva luz sobre las acciones fisiológicas de las hormonas sexuales en el metabolismo reproductivo saludable. En esta revisión consideramos la necesidad de regular de manera diferencial la flexibilidad metabólica, el equilibrio energético y la inmunidad de una manera dependiente del sexo. Discutimos los avances recientes en nuestra comprensión de los roles fisiológicos del estrógeno sistémico en la regulación de la distribución, forma y función del tejido adiposo dependiente del sexo; y en la función inmune saludable dependiente del sexo. También revisamos la disminución de las propiedades protectoras de la señalización del estrógeno en contextos patofisiológicos como la metaflamación relacionada con la obesidad y las enfermedades metabólicas. Está claro que las muchas acciones fisiológicas del estrógeno sobre el equilibrio energético, la inmunidad y el inmunometabolismo, junto con su regulación dinámica en las mujeres, lo convierten en un excelente candidato para regular la flexibilidad metabólica en el contexto del metabolismo reproductivo.