El cáncer es el resultado de un proceso evolutivo dinámico. Está compuesto por células cancerosas y el microambiente tumoral (TME). Uno de los principales componentes celulares del TME, los fibroblastos asociados al cáncer (CAFs), son conocidos por interactuar con las células cancerosas y promover la carcinogénesis colorrectal. La acumulación de estos fibroblastos activados está relacionada con un mal diagnóstico en pacientes con cáncer colorrectal (CRC) y la recurrencia de la enfermedad. Sin embargo, la interacción entre las células cancerosas y los CAFs aún no se ha descrito, especialmente en relación con la lateralidad de la carcinogénesis colorrectal. El CRC, que es el tercer cáncer más diagnosticado a nivel mundial, puede clasificarse según la región anatómica de la que se origina: CRC del lado izquierdo (LCRC) y CRC del lado derecho (RCR). Ambos tipos de cáncer difieren en muchos aspectos, incluyendo la histología, la evolución y las firmas moleculares. A pesar de ocurrir con menor frecuencia, el RCRC a menudo se asocia con un peor diagnóstico en comparación con el LCRC. Las diferencias en los perfiles moleculares entre RCRC y LCRC también influyen en el modo de tratamiento que se puede utilizar para dirigirse específicamente a estas entidades cancerosas. Una mejor comprensión de la interacción entre las células cancerosas y los CAFs y su asociación con la progresión de RCRC y LCRC proporcionará una mejor visión sobre los posibles aspectos traslacionales del tratamiento dirigido para el CRC.