La insulina fue descubierta e isolada de las células beta de los islotes pancreáticos de los perros y está asociada con la regulación de la homeostasis periférica de la glucosa. La insulina producida en el cerebro está relacionada con la plasticidad sináptica y la memoria. La señalización defectuosa de la insulina juega un papel en la disfunción cerebral, como en las enfermedades neurodegenerativas. La creciente evidencia sugiere un vínculo entre los trastornos metabólicos, como la diabetes y la obesidad, y las enfermedades neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de Alzheimer (EA). Esta asociación se debe a un estado común de resistencia a la insulina (RI) y disfunción mitocondrial. Esta revisión hace un viaje al pasado para resumir lo que se sabía sobre el papel fisiológico y patológico de la insulina en los tejidos periféricos y el cerebro. Luego, aterrizará en el presente para analizar el papel de la insulina en la salud mitocondrial y los efectos sobre la resistencia a la insulina y las enfermedades neurodegenerativas que dependen de la RI. Específicamente, centraremos nuestra atención en el control de calidad de las mitocondrias (CQM), como la dinámica mitocondrial, la biogénesis mitocondrial y la autofagia selectiva (mitofagia), en casos saludables y alterados. Finalmente, esta revisión se proyectará hacia el futuro al examinar los tratamientos más prometedores que tienen como objetivo las mitocondrias para curar enfermedades neurodegenerativas asociadas con trastornos metabólicos.