Antecedentes: La función y polarización de los macrófagos tiene un impacto significativo en el resultado de muchas enfermedades. Dirigir los macrófagos asociados a tumores (TAMs) es uno de los mayores desafíos a resolver debido a la baja reproducibilidad in vitro del microambiente tumoral heterogéneo (TME). Para crear un modelo más completo y entender el funcionamiento interno del macrófago y su dependencia de señales extracelulares que impulsan la polarización, proponemos un enfoque in silico. Métodos: Se construyó una red de control booleana basada en la curaduría manual sistemática de la literatura científica para modelar los eventos de respuesta temprana de los macrófagos conectando señales extracelulares (entrada) con la transcripción génica (salida). La red consta de 106 nodos, clasificados como 9 nodos de entrada, 75 nodos internos y 22 nodos de salida, que están conectados por 217 aristas. La dirección y polaridad de las aristas fueron verificadas manualmente y solo se incluyeron en el modelo si la literatura apoyaba claramente estos parámetros. Se simularon inhibiciones individuales o combinatorias imitando intervenciones terapéuticas, y se analizaron los patrones de salida para interpretar los cambios en la polarización y la función celular. Resultados: Mostramos que inhibir un solo objetivo es inadecuado para modificar una polarización establecida, y que en la terapia combinada, a menudo se requiere inhibir numerosos objetivos con efectos pequeños individualmente. Nuestros hallazgos muestran la importancia de JAK1, JAK3 y STAT6, y en menor medida STK4, Sp1 y Tyk2, en el establecimiento de una polarización proinflamatoria tipo M1, y NFAT5 en la creación de un fenotipo antiinflamatorio tipo M2. Conclusiones: Aquí, demostramos una red de interacción proteína-proteína (PPI) que modela la señalización intracelular que impulsa la polarización de los macrófagos, ofreciendo la posibilidad de repolarización terapéutica y demostrando evidencia para métodos de múltiples objetivos.