Enfermedades como el cáncer, patologías neurológicas y dolor crónico representan necesidades actualmente no satisfechas. Las opciones farmacoterapéuticas existentes para tratar estas condiciones están limitadas por la falta de eficiencia y/o efectos secundarios. El canal iónico del receptor potencial transitorio vaniloide 1 ha surgido como un objetivo terapéutico atractivo para el desarrollo de nuevos agentes analgésicos, anticancerígenos y antiepilépticos. Además, se ha demostrado que varios ingredientes naturales tienen afinidad por este receptor. El objetivo de esta revisión narrativa fue resumir los diversos andamiajes naturales de los moduladores de TRPV1 basados en sus propiedades agonistas/antagonistas y analizar las relaciones estructura-actividad entre los ligandos y los objetivos moleculares basadas en los resultados de los estudios existentes de acoplamiento molecular, mutagénesis y en vitro. Presentamos aquí una colección exhaustiva de moduladores de TRPV1 agrupados por características químicas relevantes: vaniloides, guaiacoles, fenoles, alquilbencenos, monoterpenos, sesquiterpenoides, alcaloides, etc. La información aquí contenida es útil para entender los elementos estructurales clave que median la interacción con TRPV1 y cómo su variación estructural impacta la interacción entre el ligando y el receptor. Esperamos que estos datos contribuyan al diseño de nuevos moduladores de TRPV1 efectivos y seguros, para ayudar a superar la falta de agentes terapéuticos efectivos contra patologías con alta morbilidad y mortalidad.