Los biomateriales son una parte indispensable de la investigación biomédica. Sin embargo, aunque muchos materiales presentan propiedades adecuadas para aplicaciones específicas, ofrecen una biocompatibilidad deficiente cuando se implantan en un cuerpo humano o animal, lo que lleva a reacciones de inflamación y rechazo. Los recubrimientos hechos de proteínas de seda de araña son alternativas prometedoras para diversas aplicaciones, ya que son biocompatibles, no tóxicos y antiinflamatorios. No obstante, la respuesta biológica hacia un recubrimiento de seda de araña no puede generalizarse. Las propiedades de los recubrimientos de seda de araña están influenciadas por muchos factores, incluyendo la fuente de seda, el disolvente, el sustrato a recubrir, los tratamientos previos y posteriores, y la técnica de procesamiento. Todos estos factores afectan, en consecuencia, la respuesta biológica del entorno y la aplicación potencial del recubrimiento de seda adecuado. Aquí, resumimos los factores recientemente identificados que deben considerarse antes del procesamiento de seda de araña, así como los métodos de caracterización fisicoquímica. Además, destacamos resultados importantes de evaluaciones biológicas para enfatizar la importancia de la ajustabilidad y adaptación a una aplicación específica. Finalmente, proporcionamos una matriz experimental de parámetros a considerar para una aplicación específica y una respuesta biológica guiada, como se probó ejemplarmente con dos líneas celulares de fibroblastos diferentes.