La dermatitis digital es una enfermedad de la piel digital que causa cojera y problemas de bienestar en el ganado lechero. Este estudio evaluó las respuestas inflamatorias locales y sistémicas de vacas con diferentes lesiones de dermatitis digital y comparó los hallazgos macroscópicos e histológicos. Se evaluaron los pies de las vacas (n = 104) de manera macroscópica y se realizaron biopsias de piel histológicamente. Se analizaron muestras de suero en busca de proteínas de fase aguda (amilóide sérico A y haptoglobina) y citoquinas proinflamatorias (interleucina-1 beta, interleucina-6 y factor de necrosis tumoral-alfa). Las vacas con lesiones activas clasificadas macroscópicamente (p = 0.028) y lesiones no activas (p = 0.008) tenían niveles más altos de interleucina-1 beta en su suero en comparación con vacas sanas. Las concentraciones séricas de interleucina-1 beta también fueron más altas (p = 0.042) al comparar lesiones con necrosis con lesiones sin necrosis. No hubo diferencia al comparar otras concentraciones de citoquinas o proteínas de fase aguda en vacas sanas con las de vacas con diferentes lesiones de dermatitis digital. Se desarrolló una nueva clasificación histopatológica basada en la cronicidad de las lesiones y la presencia de necrosis y ulceración. La presencia y el número de espiroquetas se clasificaron por separado. En las lesiones crónicas más severas, hubo una marcada hiperplasia epidérmica e hiperqueratosis con necrosis, ulceración profunda e inflamación supurativa. Las espiroquetas se encontraron solo en muestras de lesiones necróticas. Este estudio estableció que la dermatitis digital activa citoquinas proinflamatorias. Sin embargo, esto no inició la liberación de proteínas de fase aguda desde el hígado. Se desarrolló una clasificación histopatológica que tiene en cuenta la edad y gravedad de las lesiones y la presencia de espiroquetas para comprender mejor la progresión de la enfermedad. Se propone que la necrosis de la piel es el resultado de una necrosis isquémica tras la reducción del flujo sanguíneo en las papilas dérmicas debido a la presión y el estrés cortante causado por el engrosamiento del epitelio, y que las espiroquetas son invasores secundarios tras la necrosis del tejido.