El carcinoma de células de Merkel (MCC) es un cáncer de piel altamente letal. Los tumores de MCC desarrollan rápidamente resistencia a las quimioterapias probadas hasta la fecha. Si bien el bloqueo del punto de control inmunológico PD-1/PD-L1 ha demostrado éxito en el tratamiento del MCC, una parte significativa de los pacientes con MCC no responde. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad urgente de quimioterapias efectivas para el MCC. Examinamos una biblioteca de productos naturales y descubrimos que un compuesto, la glaucarubina, redujo de manera potente la viabilidad de los MCC positivos para el poliomavirus de células de Merkel (MCPyV), mientras que permaneció no tóxica para los fibroblastos humanos primarios y las líneas celulares de MCC negativas para MCPyV probadas. Los análisis de matriz de proteínas y Western blot revelaron que la glaucarubina induce daño en el ADN y la escisión de PARP-1, lo que se correlaciona con la pérdida de viabilidad en las células de MCC. Sin embargo, la alta expresión basal del factor antiapoptótico BCL-2 permitió que una subpoblación de células sobreviviera al tratamiento con glaucarubina. Estudios previos han demostrado que, si bien el objetivo de las proteínas de la familia BCL-2 disminuye significativamente la viabilidad celular de MCC, la terapia antisense contra BCL-2 por sí sola fue insuficiente para inhibir el crecimiento tumoral en pacientes con MCC avanzado. Descubrimos que el tratamiento con un inhibidor de BCL-2 aprobado por la FDA en el contexto del daño en el ADN inducido por la glaucarubina llevó a una casi completa eliminación en múltiples líneas celulares de MCC positivas para MCPyV que expresan altos niveles de BCL-2. La combinación de apoptosis inducida por daño en el ADN e inhibición de BCL-2 representa, por lo tanto, una nueva estrategia terapéutica para los MCC positivos para MCPyV.