Hallazgos recientes indicaron un control epigenético aberrante del desarrollo del sistema nervioso central (SNC) en ratas Gunn hiperbilirrubinemicas como una causa adicional de hipoplasia cerebelosa, el sello distintivo de la neurotoxicidad por bilirrubina en roedores. Dado que los síntomas en neonatos humanos severamente hiperbilirrubinemicos sugieren que otras regiones son objetivos privilegiados de la neurotoxicidad por bilirrubina, ampliamos el estudio del impacto potencial de la bilirrubina en el control del desarrollo cerebral postnatal a regiones que correlacionan con los síntomas humanos. Se realizaron estudios de histología, transcriptómica, correlación genética y comportamiento. La histología reveló una perturbación generalizada 9 días después del nacimiento, restaurándose en la adultez. A nivel genético, se notaron diferencias regionales. La bilirrubina afectó la sinaptogénesis, reparación, diferenciación, energía, desarrollo de la matriz extracelular, etc., con alteraciones transitorias en el hipocampo (memoria, aprendizaje y cognición) y colículos inferiores (funciones auditivas) pero cambios permanentes en la corteza parietal. Las pruebas de comportamiento confirmaron la presencia de una discapacidad motora permanente. Los datos correlacionan bien tanto con la descripción clínica de la neurotoxicidad neonatal inducida por bilirrubina, como con los síndromes neurológicos reportados en adultos que sufrieron hiperbilirrubinemia neonatal. Los resultados allanan el camino para descifrar mejor las características neurotóxicas de la bilirrubina y evaluar profundamente la eficacia de nuevos enfoques terapéuticos contra las secuelas agudas y duraderas de la neurotoxicidad por bilirrubina.