Una característica distintiva de la ferroptosis es la acumulación intracelular de hierro y la disminución de la capacidad antioxidante, lo que resulta en una acumulación letal de peróxidos lipídicos que conduce a la muerte celular. Este estudio se llevó a cabo para determinar si la inhibición de la isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) puede ayudar a prevenir la formación de células espumosas al reducir la ferroptosis inducida por lipoproteínas de baja densidad oxidadas (ox-LDL) en macrófagos y activar el factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (NRF2). El perfil de expresión génica (GSE70126 y GSE70619) reveló 21 genes significativamente diferentes, y la investigación bioinformática subsiguiente reveló que la ferroptosis y IDH1 desempeñan roles esenciales en la producción de células espumosas. También confirmamos que ox-LDL eleva considerablemente la ferroptosis de macrófagos y los niveles de proteína IDH1 en comparación con los controles. La ferrostatina-1 (Fer-1), un inhibidor de la ferroptosis, redujo los niveles elevados de Fe inducidos por ox-LDL, la acumulación de peroxidación lipídica (LPO), la acumulación de lactato deshidrogenasa (LDH), el agotamiento de glutatión (GSH), la disminución de glutatión peroxidasa 4 (GPX4), la polipeptida pesada de ferritina 1 (FTH1) y la regulación a la baja de la proteína del transportador de solutos de la familia 7 miembro 11 (SLC7A11). Más crucialmente, la inhibición de IDH1 redujo la sobrecarga de Fe, la peroxidación lipídica, LDH y el agotamiento de glutatión, y elevó la expresión de proteínas GPX4, FTH1 y SLC7A11, lo que resultó en una reducción de la ferroptosis de macrófagos inducida por ox-LDL. La inhibición de IDH1 suprimió el daño y la apoptosis de macrófagos inducidos por ox-LDL mientras aumentaba los niveles de proteína NRF2. Hemos demostrado que la inhibición de IDH1 reduce la ferroptosis inducida por ox-LDL y la formación de células espumosas en macrófagos, lo que implica que IDH1 puede ser una molécula importante que regula la formación de células espumosas y puede ser un objetivo molecular prometedor para el tratamiento de la aterosclerosis.