La baja conductividad térmica es una propiedad importante de los materiales para la termoelectricidad. La conductividad térmica de la red (LTC) se puede reducir introduciendo desorden en la subred a través de una sustitución isovalente parcial. Sin embargo, el cribado a gran escala de materiales rara vez ha tenido en cuenta esta oportunidad. El presente estudio tiene como objetivo investigar el efecto de la sustitución parcial de la subred en la LTC. El estudio se basa en el método de potencial efectivo dependiente de la temperatura, basado en fuerzas obtenidas de la teoría del funcional de densidad. Se simulan soluciones sólidas dentro de una aproximación de cristal virtual, y también se incluye el efecto de la dispersión en los límites de grano. Esto se hace para investigar sistemáticamente el efecto de la sustitución de la subred en la LTC de 122 compuestos de medio-Heusler. Se encuentra que la sustitución en los tres sitios cristalográficos diferentes conduce a una reducción de la LTC que varía significativamente tanto entre los sitios como entre los diferentes compuestos. Sin embargo, se identifican algunos criterios comunes como los más eficientes para la reducción de la LTC: el contraste de masa debe ser grande dentro del compuesto padre, y la sustitución debe realizarse en los átomos más pesados. También se encuentra que el efecto combinado de la sustitución de la subred y la dispersión en los límites de grano puede llevar a una drástica reducción de la LTC. La LTC más baja del conjunto actual de compuestos de medio-Heusler es de alrededor de 2 W/Km a 300 K para dos de los compuestos padres. Cuatro compuestos adicionales pueden alcanzar LTC igualmente bajas con el efecto combinado del desorden de la subred y los límites de grano. Dos de estos cuatro compuestos tienen una LTC intrínseca superior a 15 W/Km, subrayando que los materiales con alta LTC intrínseca aún podrían ser viables para aplicaciones termoeléctricas.