La fatiga es un síntoma común de numerosas enfermedades agudas y crónicas, incluyendo la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica, esclerosis múltiple, insuficiencia cardíaca, cáncer y muchas otras. En estas enfermedades multisistémicas, los determinantes fisiológicos de la fatiga aumentada abarcan una combinación de adaptaciones metabólicas, neurológicas y miofibrilares. Estudios de investigación previos se han centrado en adaptaciones específicas del músculo esquelético y su papel en la fatiga. Sin embargo, la mayoría ha descuidado la contribución de la inactividad física al evaluar los síndromes de enfermedad, que, a través del desentrenamiento, probablemente contribuye a la fatiga sintomática. En este comentario, revisamos brevemente los fenotipos musculares relacionados con la enfermedad en el contexto de si se relacionan con la enfermedad primaria o si se desarrollan secundariamente a la reducción de la actividad física. Conocer la etiología de las adaptaciones del músculo esquelético en estas condiciones y su contribución a los síntomas de fatiga es importante para entender la utilidad de la rehabilitación a través del ejercicio como intervención para aliviar los precipitantes fisiológicos de la fatiga.