La rápida propagación de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) resultó en graves consecuencias para la salud, la sociedad y la economía. Si bien el desarrollo de vacunas efectivas redujo sustancialmente la gravedad de los síntomas y las muertes asociadas, todavía necesitamos urgentemente medicamentos efectivos para reducir aún más el número de víctimas asociadas con las infecciones por SARS-CoV-2. Los métodos de aprendizaje automático mejoraron y aceleraron todas las diferentes etapas de los procesos de descubrimiento de medicamentos al realizar análisis complejos con enormes conjuntos de datos. Los productos naturales (PN) se han utilizado para tratar enfermedades e infecciones durante miles de años y representan un recurso valioso para el descubrimiento de medicamentos cuando se combinan con los avances computacionales actuales. Aquí, se examinó un conjunto de datos de 406,747 PN únicos contra la estructura cristalina de la proteasa principal (M) del SARS-CoV-2 (6lu7) utilizando una combinación de cribado virtual basado en ligandos y en estructuras. Basándonos en 1) las afinidades de unión predichas de los PN a la M, 2) los tipos y el número de interacciones con los aminoácidos de la M que son críticos para su función, y 3) las propiedades farmacocinéticas deseables de los PN, identificamos los 20 principales candidatos que podrían inhibir potencialmente la función de la proteasa M. Un total de 7 de los 20 principales candidatos fueron sometidos a un ensayo de inhibición de proteasa in vitro y 4 de ellos (4/7; 57%), incluidos dos beta carbolinas, un indol N-alquil y un éster de ácido benzoico, mostraron una actividad inhibitoria significativa contra la proteasa M. Estos cuatro PN podrían desarrollarse más para el tratamiento de los síntomas de COVID-19.