El carcinoma hepatocelular (CHC) es un tumor digestivo maligno prevalente. Se han documentado numerosas mutaciones genéticas en el CHC, sin embargo, la importancia clínica de estas mutaciones sigue siendo en gran medida inexplorada. El objetivo de este estudio es determinar el valor clínico y los efectos biológicos de la mutación que contiene el repetidor de unión a actina xin 2 en el CHC. Se examinó el paisaje de mutaciones genéticas del CHC utilizando datos del Atlas del Genoma del Cáncer y las bases de datos del Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer. La significancia pronóstica de la mutación se evaluó a través del análisis de gráficos KM. La asociación entre la sensibilidad a fármacos y la mutación se investigó utilizando el algoritmo TIDE y experimentos CCK-8. Los efectos biológicos de la mutación se evaluaron mediante qRT-PCR, experimentos de estabilidad de proteínas y experimentos biológicos relevantes. La mutación es una de las mutaciones de alta frecuencia en el CHC y está asociada con un mal pronóstico. Se observaron un total de 72 genes diferencialmente expresados (GDE) en tejidos de CHC con la mutación en comparación con aquellos con el tipo salvaje, y estos GDE estaban estrechamente relacionados con procesos metabólicos de iones. La mutación se vinculó a alteraciones en la sensibilidad a fludarabina, oxaliplatino, WEHI-539 y LCL-161. Los ensayos CCK-8 demostraron que las células de CHC que portaban la mutación mostraron una resistencia aumentada a fludarabina y oxaliplatino, pero una sensibilidad mejorada a WEHI-539 y LCL-161 en comparación con aquellas células de CHC con el tipo salvaje. Se encontró que la mutación no tenía impacto en los niveles de ARNm de XIRP2 en tejidos y células, pero sí mejoraba la estabilidad de la proteína XIRP2. Mecanísticamente, la inhibición de resultó en un aumento significativo en la sensibilidad a oxaliplatino a través de una elevación de iones de zinc y una sobrecarga de iones de calcio. En conclusión, la mutación tiene potencial como biomarcador para predecir el pronóstico y la sensibilidad a fármacos del CHC y sirve como un objetivo terapéutico para mejorar la eficacia del oxaliplatino.