Los tumores neuroendocrinos pituitarios (PitNETs) son generalmente benignos, pero comprenden un subconjunto agresivo, invasivo, resistente a la terapia y metastásico, lo que subraya la necesidad de nuevos objetivos terapéuticos. Los PitNETs exhiben bajas tasas de mutación, pero están asociados con condiciones vinculadas al empalme alternativo, un mecanismo alternativo de activación de oncogenes. Los PitNETs expresan el receptor de neurotrofina TrkA, que presenta empalme alternativo oncogénico en otros tumores neuroendocrinos. Por lo tanto, evaluamos si el empalme representa un posible participante oncogénico en los PitNETs. El empalme se evaluó mediante RT-PCR en 53 PitNETs y la expresión y activación de isoformas de TrkA se evaluaron mediante inmunofluorescencia confocal. El empalme también se comparó con la expresión de ARNm de HIF1alpha, HIF2alpha, SF3B1, SRSF2, U2AF1 y el antígeno T grande de JCPyV, el empalme de Xbp1 y mutaciones. Se detectó empalme en todos los PitNETs invasivos y en la mayoría de los no invasivos, y se elevó significativamente en los casos invasivos. En las líneas celulares de PitNET, el empalme se elevó significativamente en los PitNETs invasivos PIT1 y fue alto en las líneas invasivas y no invasivas SF1 y TPIT. La inmunorreactividad consistente con la activación de TrkAIII caracterizó a los PitNET que expresaban ARNm, y los Pit1 PitNETs invasivos exhibieron una expresión elevada. El empalme no se asoció con mutaciones, alteraciones en la expresión de JCPyV o el empalme de Xbp1. Por lo tanto, el empalme es común en los PitNETs, se eleva en los invasivos, especialmente en los tumores PIT1, puede resultar en la activación intracelular de TrkAIII y puede involucrar hipoxia. Los datos apoyan un papel del empalme en la patogénesis y progresión de los PitNETs e identifican a TrkAIII como un nuevo objetivo potencial en los PitNETs refractarios.