La trombina es una enzima clave en el desarrollo y progresión de muchas enfermedades cardiovasculares. Los inhibidores directos de la trombina (IDT), con sus efectos mínimos fuera del objetivo y la inmediatez de acción, han mejorado significativamente el tratamiento de estas enfermedades. Sin embargo, el riesgo de sangrado, los problemas farmacocinéticos y las complicaciones trombóticas siguen siendo preocupaciones importantes. En un esfuerzo por aumentar la efectividad del proceso de descubrimiento de IDT, desarrollamos un proceso de aprendizaje automático de dos etapas para identificar y clasificar secuencias de péptidos en función de su potencial inhibitorio de la trombina efectivo. El conjunto de datos positivo para nuestro modelo consistió en péptidos inhibidores de la trombina y sus afinidades de unión ( ) recopilados de la literatura publicada, y el conjunto de datos negativo consistió en péptidos sin actividad inhibitoria conocida de la trombina o relacionada. La primera etapa del modelo identificó secuencias inhibitorias de la trombina con un Coeficiente de Correlación de Matthews (MCC) del 83.6%. La segunda etapa del modelo, que abarca un rango de ocho órdenes de magnitud en los valores, predijo la afinidad de unión de nuevas secuencias con un error cuadrático medio logarítmico (RMSE) de 1.114. Estos modelos también revelaron características físicoquímicas y estructurales que están ocultas pero son únicas en los péptidos inhibidores de la trombina. Utilizando el modelo, clasificamos más de 10 millones de péptidos de diversas fuentes e identificamos secuencias cortas de péptidos únicas.