Se necesitan nuevos biomarcadores para el diagnóstico temprano del cáncer de páncreas (CP) para mejorar el pronóstico. Nuestro objetivo fue descubrir biomarcadores candidatos identificando diferencias composicionales del microbioma entre pacientes con CP (n = 38) y controles sanos (n = 52), utilizando vesículas extracelulares microbianas (VEM) obtenidas de muestras de sangre. El análisis de composición se realizó utilizando análisis del gen 16S rRNA y VEM derivadas de bacterias. Se utilizaron diferencias estadísticamente significativas en las composiciones microbianas para construir modelos de predicción de CP después de un análisis de emparejamiento por puntuación de propensión para reducir otros posibles sesgos. Se identificaron diferencias entre grupos en las composiciones microbianas a nivel de filo y género. A nivel de filo, tres especies eran más abundantes y una especie era menos abundante en pacientes con CP. A nivel de género, cuatro especies eran menos abundantes y seis especies eran más abundantes en pacientes con CP. Utilizando la mejor combinación de estos marcadores del microbioma, construimos un modelo de predicción de CP que arrojó un área alta bajo la curva característica operativa del receptor (0.966 y 1.000, a nivel de filo y género, respectivamente). Por lo tanto, estos marcadores del microbioma, que alteraron las composiciones microbianas, son candidatos a biomarcadores para el diagnóstico temprano de CP.