Los grupos de metiltransferasas de histonas del dominio SET (SDGs) son conocidos por desempeñar roles cruciales en las respuestas de las plantas al estrés abiótico. Sin embargo, su función específica en la respuesta del algodón al estrés por sequía no se ha comprendido bien. Este estudio realizó un análisis exhaustivo de la familia de genes SDG en algodón, identificando un total de 82 genes SDG. Un análisis evolutivo reveló que la familia de genes SDG se puede dividir en ocho subgrupos. El análisis de expresión muestra que algunos genes se expresan preferentemente en tejidos específicos, lo que indica su participación en el crecimiento y desarrollo del algodón. El nivel de transcripción de algunos genes es inducido por PEG, mostrando una regulación significativa al alza tras el tratamiento con polietileno glicol (PEG). El análisis de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) mostró que la acumulación de transcritos del gen se reguló significativamente al alza bajo estrés por sequía. Estudios funcionales adicionales utilizando silenciamiento de genes inducido por virus (VIGS) revelaron que el silenciamiento redujo la tolerancia del algodón al estrés por sequía. En condiciones de sequía, el contenido de prolina, las actividades enzimáticas de la superóxido dismutasa (SOD) y la peroxidasa (POD) en las plantas silenciadas fueron significativamente más bajas que en las plantas de control, mientras que el contenido de malondialdehído (MDA) fue significativamente más alto. La secuenciación del transcriptoma mostró que el silenciamiento del gen llevó a cambios significativos en los niveles de expresión de 1156 genes. El análisis de enriquecimiento de KEGG reveló que estos genes expresados diferencialmente (DEGs) estaban principalmente enriquecidos en las vías de metabolismo del carbono y del almidón y la sacarosa. El análisis de anotación funcional identificó genes conocidos que responden a la sequía, como ERF, CIPK y WRKY, entre estos DEGs. Esto indica que GhSDG59 está involucrado en la respuesta al estrés por sequía en el algodón al afectar la expresión de genes relacionados con las vías de metabolismo del carbono y del almidón y la sacarosa, así como genes conocidos que responden a la sequía. Este análisis proporciona información valiosa para el estudio genómico funcional de los SDGs y destaca genes potencialmente beneficiosos para la mejora genética y la crianza en algodón.