La enfermedad de la piel nodular (LSD), causada por un virus dentro de la familia y el género, induce lesiones cutáneas nodulares en el ganado. Esta se propaga a través del contacto directo y vectores de insectos, afectando significativamente la ganadería bovina a nivel mundial. A pesar de la disponibilidad de vacunas, su eficacia está limitada por una mala profilaxis y efectos adversos. Nuestro estudio tuvo como objetivo identificar los posibles inhibidores que se dirigen a la proteína polimerasa de ADN codificada por LSDV (gen LSDV039) para una investigación más profunda a través de un análisis exhaustivo y métodos computacionales. La selección virtual reveló que el rhein y el taxifolin son potentes unidores entre 380 fitocompuestos, con afinidades respectivas de -8.97 y -7.20 kcal/mol. El canagliflozina y el tepotinib mostraron fuertes afinidades (-9.86 y -8.86 kcal/mol) entre 718 medicamentos antivirales aprobados por la FDA. La simulación de la dinámica molecular de canagliflozina, tepotinib, rhein y taxifolin destacó la superior estabilidad y energía de unión del taxifolin. El rhein mostró compactación en RMSD y RMSF, pero fluctuó en Rg y SASA, mientras que el canagliflozina demostró estabilidad en comparación con el tepotinib. Este estudio destaca el prometedor potencial de utilizar medicamentos reutilizados y fitocompuestos como posibles terapias para la LSD. Sin embargo, es crucial una validación extensa a través de pruebas in vitro e in vivo y ensayos clínicos para su aplicación práctica.