Las moléculas de ARN pequeño interferente (siRNA) tienen una eficiencia de transfección y estabilidad limitadas, lo que requiere el uso de sistemas de entrega para ser efectivas en terapias de silenciamiento génico. En este sentido, los nanocarriers lipídico-poliméricos han surgido como una clase prometedora de nanopartículas para la entrega de siRNA, particularmente para aplicaciones tópicas. Proponemos el uso de nanopartículas híbridas de lípidos sólidos y polímeros (SLPHNs) como sistemas de entrega tópica para siRNA. Este enfoque fue evaluado al valorar la capacidad de los complejos SLPHNs-siRNA para internalizar moléculas de siRNA y tanto para penetrar en las capas de la piel in vitro como para inducir el silenciamiento génico en una línea celular de piel. Los SLPHNs se formaron mediante una composición específica de lípidos sólidos, un polímero surfactante como agente dispersante y un polímero catiónico como agente complejante para siRNA. Los nanocarriers optimizados exhibieron una forma esférica con una superficie lisa. Se encontró que el diámetro promedio de las nanopartículas era de 200 nm, y se midió el potencial zeta en +20 mV. Además, estos nanocarriers demostraron una excelente estabilidad cuando se almacenaron a 4 grados C durante un período de 90 días. Los estudios de permeación in vitro e in vivo mostraron que los SLPHNs aumentaron la penetración cutánea de siRNA marcado con fluorescencia, que alcanzó capas más profundas de la piel. Se realizaron estudios de eficacia en queratinocitos y fibroblastos, mostrando que los SLPHNs mantuvieron la viabilidad celular y una alta captación celular. Además, los SLPHNs complejados con siRNA contra la luciferasa de luciérnaga (siLuc) redujeron la expresión de luciferasa, demostrando la eficacia de este nanocarrier en proporcionar una liberación intracelular adecuada de siRNA para silenciar genes específicos. Basado en estos resultados, los portadores desarrollados son sistemas de entrega de siRNA prometedores para la terapia de enfermedades de la piel.