Los mecanismos de respuesta del lenguado japonés a la hipoxia aún no se comprenden completamente. Por lo tanto, realizamos un tratamiento agudo de hipoxia (oxígeno disuelto a 2.07 +/- 0.08 mg/L) en lenguados japoneses. Se confirmó que el estrés hipóxico afectó el fenotipo fisiológico a través de cambios en la fisiología sanguínea (RBC, HGB, WBC), bioquímica (LDH, ALP, ALT, GLU, TC, TG, ALB) y hormonas (cortisol). Se estudió en profundidad el factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1), un mediador esencial de la homeostasis del oxígeno en organismos que consiste en un HIF-1alpha inducible y un HIF-1beta constitutivo, y su gen objetivo. Los resultados mostraron que los genes y fueron coexpresados y afectados significativamente por el estrés hipóxico. El ensayo de reportero de doble luciferasa confirmó que el factor de transcripción HIF-1 regulaba transcripcionalmente el gen, y su secuencia de unión a la transcripción era GGACGTGA ubicada en -2343~-2336. Se detectó el estado de metilación del ADN de los genes y para comprender el mecanismo del estrés ambiental sobre los genes. Se encontró que la hipoxia afectaba el gen y los niveles de metilación del gen. El estudio descubrió los mecanismos de respuesta de la vía de señalización HIF-1/LDH-A del lenguado japonés a la hipoxia en la modificación epigenética y la regulación transcripcional. Nuestro estudio es significativo para avanzar en la comprensión de los mecanismos de respuesta ambiental, así como para proporcionar una referencia para la acuicultura.