(1) Antecedentes: La reparación del disco intervertebral (IVD) representa un gran desafío. El uso de biomateriales funcionalizados como la seda combinada con hidrogeles reforzados podría ser un enfoque prometedor para la reparación del disco. Nuestro objetivo fue probar un enfoque de reparación de IVD combinando un hidrogeles de fibrina mejorado con genipina con un andamiaje de seda diseñado bajo carga compleja, después de inducir una lesión en un cultivo de IVD de órgano completo bovino; (2) Métodos: Se aislaron IVDs coxígeos bovinos de animales de aproximadamente 1 año de edad en un plazo de cuatro horas post-mortem. Luego, se indujo una lesión en el anillo fibroso mediante un punzón de biopsia de 2 mm. El enfoque de reparación consistió en un hidrogeles de fibrina mejorado con genipina que se utilizó para llenar la cavidad. Para sellar la lesión, se aplicó y aseguró un compuesto de membrana de forro de seda diseñado que cumplía con las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) mediante el hidrogeles entrecruzado. Luego, los IVDs fueron expuestos a una de tres condiciones de carga: sin carga, carga estática y carga compleja en un biorreactor de dos grados de libertad durante 14 días. Después de evaluar el contenido de ADN y matriz, qPCR e histología, los discos lesionados se compararon con un IVD de control no lesionado que había pasado por los mismos perfiles de carga. Además, el hidrogeles de fibrina mejorado con genipina se investigó más a fondo con respecto a la citotoxicidad en células madre humanas, células del anillo fibroso y células del núcleo pulposo; (3) Resultados: La reparación fue exitosa ya que no se pudo detectar herniación en ninguna de las tres condiciones de carga. La altura del disco no se recuperó con la reparación y los contenidos de ADN y matriz fueron comparables a un disco control sano y no tratado. La genipina resultó ser citotóxica en la prueba in vitro, pero no mostró efectos adversos cuando se utilizó para el modelo de cultivo de órganos; (4) Conclusiones: El estudio actual indicó que la combinación de los dos biomateriales, es decir, el hidrogeles de fibrina mejorado con genipina y un andamiaje de seda diseñado, fue un enfoque prometedor para la reparación de IVD. Además, el hidrogeles de fibrina mejorado con genipina no fue adecuado para cultivos celulares; sin embargo, fue altamente aplicable como material de relleno.