Las infecciones de heridas crónicas presentan un desafío médico persistente; sin embargo, los avances en apósitos para heridas y nanomateriales antimicrobianos ofrecen soluciones prometedoras para mejorar los resultados de la cicatrización. Este estudio presenta un enfoque de síntesis hidrotermal para producir nanopartículas de óxido de zinc (ZnO) y óxido de cobre (CuO), que se incorporaron posteriormente en microsferas de PLGA y se integraron en hidrogeles de colágeno. Las propiedades fisicoquímicas de las nanopartículas se caracterizaron utilizando difracción de rayos X (XRD) para confirmar la estructura cristalina, microscopía electrónica de barrido (SEM) para la morfología de la superficie y espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR) para verificar grupos funcionales e integración exitosa del hidrogel. Los hidrogeles se probaron por su actividad antimicrobiana contra Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y Candida albicans, que son patógenos clave en heridas crónicas. La biocompatibilidad se evaluó utilizando la línea celular de queratinocitos humanos HaCat. Tanto los hidrogeles cargados de ZnO como los de CuO exhibieron una eficacia antimicrobiana de amplio espectro. Las pruebas de cito-compatibilidad demostraron que ambos hidrogeles cargados de ZnO y CuO mantienen la viabilidad y proliferación celular, destacando su biocompatibilidad y adecuación para aplicaciones de cicatrización de heridas crónicas, con un rendimiento biológico superior de los hidrogeles cargados de ZnO. Además, los perfiles antimicrobianos distintos de los hidrogeles de ZnO y CuO sugieren su uso adaptado según la composición microbiana de la herida, siendo los hidrogeles de CuO sobresalientes en aplicaciones antibacterianas y los hidrogeles de ZnO mostrando potencial para tratamientos antifúngicos. Estos resultados subrayan el potencial de los hidrogeles de colágeno basados en nanopartículas como herramientas terapéuticas innovadoras para el manejo de heridas crónicas.