La hipertensión sistémica es una importante preocupación de salud global, que contribuye significativamente al riesgo de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares y renales. Los medicamentos antihipertensivos desempeñan un papel crucial en la reducción de la presión arterial, siendo los diuréticos una terapia de primera línea particularmente efectiva. Sin embargo, el desarrollo de nuevos compuestos con propiedades diuréticas, efectos protectores renales y mecanismos de acción únicos sigue siendo un área crítica de investigación para mejorar los resultados clínicos. En este contexto, el presente estudio investigó el potencial diurético y protector renal del flavonoide cítrico hesperidina en ratas. Ratas macho espontáneamente hipertensas y normotensas fueron tratadas con hesperidina a una dosis de 3.0 mg/kg diariamente durante siete días. Se analizaron muestras de orina en busca de electrolitos (Na, K, Cl y Ca), parámetros bioquímicos y precipitación de cristales, mientras que los tejidos renales fueron examinados histológicamente. El tratamiento con hesperidina resultó en efectos diuréticos y natriuréticos significativos, junto con propiedades ahorradoras de potasio y calcio. Además, se observó una marcada reducción en la formación de cristales de oxalato de calcio en el grupo tratado con hesperidina. El análisis histológico indicó un efecto protector sobre el tejido renal, con preservación estructural observada en ratas hipertensas. Los estudios de acoplamiento revelaron que la hesperetina, el metabolito activo de la hesperidina formado tras la administración oral, exhibió una alta afinidad de unión por el receptor de detección de calcio (CaSR). Esta hipótesis puede explicar su papel en la prevención de la cristaluria urinaria y su contribución a los efectos ahorradores de calcio.